男性性功能障碍（MSD）一直是男性难以启齿的事情，随着病率逐年上升，正困扰着各个年龄层的男性。

以勃起功能障碍（ED）为例，据世界卫生组织统计，全球有超过1.8亿男性患者存在不同程度ED，而这个数字还在不断增加并正向年轻群体扩散。

近年来，现有MSD治疗手段一直停滞不前，传统治疗方式治标不治本，并存在诸多局限性，在针对性治疗和彻底治愈方面，MSD患者一直存在巨大的未满足的临床需求。患者期待的不仅是对症治疗，更要以治愈为目的。因此，迫切需要寻找新的治疗策略，细胞治疗或将为MSD治疗带来颠覆性改变。

MSD不仅会影响男人的生活质量，背后还可能隐藏着诸多疾病。可以说，MSD是一个前哨事件，众所周知的“煤矿中的金丝雀”（早期预警信号）。这一困扰男性的难言之隐，不仅涉及到男人的“面子”，还涉及到男性健康的“里子”。

一直以来，MSD众多疗法争议不断，如手术、药物治疗等均有诸多局限性，就连传说中的“伟哥”似乎也只是一时起效，却并不能从源头改善甚至根治。MSD需要更规范且确证安全有效的治疗方案。

干细胞治疗作为临床上应用最广泛的细胞治疗方式之一，具有治疗、预防和治愈疾病的潜力，为MSD治愈带来新的希望。但尽管干细胞治疗潜力巨大，对这一新的治疗方式仍存在一些不确定性的担忧。

近期，细胞疗法方案迎来了治疗MSD最全面、最新的系统性综述。Celeste Manfredi等人在国际权威性医学期刊《Sexual Medicine》发表了一篇综述性研究报告，通过全面系统的文献检索，对已发表的有关细胞疗法治疗MSD的信息进行系统回顾，并为欧洲性医学学会（ESSM）提供一份官方立场声明。研究结果初步证实，细胞治疗对ED或PD患者具有疗效和安全性。

2024年2月9日刊登于《Sexual Medicine》题为：《Cell therapy for male sexual dysfunctions: systematic review and position statements from the European Society for Sexual Medicine》的综述性论文。

鉴于细胞疗法在这一领域研究中的安全有效性考虑，Celeste Manfredi等人在为ESSM提供的立场声明中明确指出，细胞疗法应被视为一种正在研究中的MSD治疗方法。

01 官方数据证实，细胞治疗对MSD安全有效

男性性功能障碍（MSDs）可分为性兴趣/性欲障碍、勃起功能障碍（ED，俗称阳痿）、早泄（PE）、性高潮障碍和其他如佩罗尼氏病（PD）等病症。其中，ED和PE是两种最普遍的男性性功能障碍。

在已发表的细胞治疗干预MSD相关研究中，最常见的干细胞提取部位是骨髓和脂肪组织；多采用的细胞输送方法是直接海绵体内注射。有研究表明，阴茎内注射自体骨髓和脂肪组织来源的干细胞是安全的。

Celeste Manfredi等人通过对19项相关研究的分析，验证了细胞疗法干预MSD安全有效这一说法。所选文章共评估了421名患者，随访时间从3个月到62个月不等。其中，16篇论文的证据等级（LoE）值为4，3篇论文的LoE值为2。

2010年，Bahk等人发表了首个关于干细胞治疗ED的临床试验报告，并显示了令人鼓舞的初步结果，为干细胞临床应用开辟了新方向，随后这一领域的研究开始受到关注。

Celeste Manfredi等人整理的主要研究成果

在19项研究中，有16项是关于干细胞对ED患者的影响。其中，11项研究只包括对药物治疗无反应的ED患者。有15项研究使用了最常用的勃起功能评估问卷IIEF或其变体（如IIEF-5、IIEF-EF）。

其中，有11项研究显示细胞治疗后IIEF分数显著改善。更具体地说，IIEF-EF评分平均提高了8至14分；IIEF-5评分平均提高了2至9分。IIEF-EF评分的中位数增加了4.5至6分。

一项研究显示，细胞治疗后IIEF-5评分（＞21分）较高的患者包括更年轻的患者、治疗前IIEF-5较好的男性患者以及糖尿病、高血压、阴茎异常勃起患病率较低的患者。

Celeste Manfredi等人指出，正确选择患者对于细胞治疗在ED患者中的疗效至关重要。事实上，在细胞用药前勃起功能较强、根治性前列腺切除术前勃起功能和排尿功能正常、年龄较小且某些合并症发生率较低的男性中，疗效更好。

其中，有2项研究纳入了随机对照试验（RCTs）和RCTs的事后分析。研究报告显示，IIEF-5在整个患者队列均有明显改善，而IIEF-EF仅在使用高剂量细胞时才有明显改善。所有报告IIEF有明显改善的研究显示，患者在3-6个月内IIEF有明显改善。

其中，有5项研究使用了勃起硬度评分（EHS），均显示患者在细胞治疗后均有改善；有7项研究进行了阴茎多普勒超声检查，7名患者中有4名的阴茎收缩期峰值流速在细胞治疗后有所改善。

值得一提的是，在ED患者中，细胞治疗似乎是安全的，在所评估的研究中未出现严重不良事件（AEs）。

在19项研究中，只有3项评估了细胞治疗对ED之外其他MSD的影响。

2项有关PD的研究显示，将同种异体胎盘基质来源的间充质干细胞和来自基质血管部分的自体间充质干细胞注射到患者阴茎斑块中，入选患者均处于慢性期，曲度在轻度至120°之间，所有患者的阴茎弯曲度均得到改善，斑块体积也缩小了。

1项有关男性性欲减退和睾酮水平降低的研究显示，通过静脉注射自体脂肪来源的间充质干细胞，从基线起12个月后，IIEF-EF和睾酮水平均有统计学显著改善。

Celeste Manfredi等人指出，目前的数据表明，细胞疗法对勃起功能可能会有所改善。几项研究还显示，细胞治疗与药物治疗联用时疗效更佳；细胞治疗可以使阴茎组织再生，但不能治愈所有导致ED的病因，这些潜在病因会持续损害组织，从而影响治疗的有益效果。

1.应开发设计良好的细胞疗法治疗MSD的RCTs。安慰剂组、盲法、大样本量和长期随访是未来研究的基本特征，以提供充分的 LoE；

2.应适当探讨效果的大小，以了解它们是否具有临床意义；

3.细胞治疗的制备方法、剂量和给药方案应标准化，以使不同数据之间的比较更加可靠；

4.应开展不同类型细胞的比较研究；

5.应充分评估长期副作用（包括患癌风险，尤其是有肿瘤病史的患者）、起效所需时间和获益持续时间；

6.应计划开展研究，确定细胞疗法治疗后取得较好疗效的预测因素，以便为这种治疗选择最佳候选者；

7.对于未涉及的其他男性性健康领域，如PD、早泄、性高潮功能障碍和性欲障碍，应给予更多的关注。

02 MSD患者伤痛：传统疗效有限，治标不治本

一项对我国30个省和自治区的40岁以上男性调查显示，ED患病率达40.6%。更有研究显示，我国PE患者人数接近1亿，患病率约为20%-30%。此外，研究发现在高达13%的男性群体中患有PD。

ED

ED的病因学分类常见有器质性、心理性和混合性3种。器质性ED主要包括血管性、神经性、解剖性、内分泌等；心理性ED主要有焦虑、抑郁、关系冲突等问题；研究显示，ED多为混合性ED，常为多种致病因素相互作用。

有几种疾病与ED有关，如糖尿病、代谢综合征、心血管疾病、佩罗尼氏病和盆底神经受损等。因为海绵体血管稳态主要由血管内皮调节。这些疾病大多与内皮功能障碍有关，而内皮功能障碍与ED的严重程度有关。

导致ED的其他重要因素包括勃起的神经受损、药物副作用以及睾酮等激素水平的改变。

ED的分类和常见原因

勃起从根本上说是由血液流入和流出阴茎来介导调节的。血管张力（血管紧张性）的调节是由神经系统介导的，主要是自主神经系统（ANS），因此不受意识控制。激素，特别是雄激素，在调节血管张力和反应性方面也很重要。

正常生理状态下，在性功能唤醒过程中，副交感神经活动会引发一系列反应，释放一氧化氮（NO）并增加细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）含量；cGMP的增加导致血管平滑肌松弛，并增加流入海绵体的血流量；血液的快速流入导致微静脉网受压，减少静脉流出，从而升高腔内压力并导致勃起。

正常勃起状态作用机理

ED治疗方法包括药物治疗、心理治疗、物理治疗和手术治疗等。

在过去的30年里，ED治疗方案经历了从1970年代的性心理治疗和假体，到1980年代的动脉血运重建、真空收缩装置和海绵体内注射治疗，再到1990年代和新千年的经尿道和口服药物治疗的发展过程。在不断地探索和突破中，为患者寻找最优质的治疗选择。

从生理学和解剖学的角度分析，ED的发病原因主要是因为海绵体动脉供血不足导致，其中“PDE5”即“5型磷酸二酯酶”在这个过程当中起到了“破坏”的作用。选择性5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5I）是治疗ED的有效口服药物。PDE5I药物的作用机理就是减少PDE5对海绵体血管扩张过程的破坏，使得海绵体血管能够维持足够的扩张时间和程度，起到帮助勃起的功效。

PDE5I药物通过抑制“PDE5”的活性来减少它对“cGMP”的水解。

AUA指南中推荐用于治疗ED的口服PDE5I主要包括西地那非、他达拉非、伐地那非、阿伐那非。西地那非（商品名：万艾可，美国辉瑞）是1998年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的第一个PDE5I；紧随其后的是2003年FDA批准上市的伐地那非（商品名：艾力达，德国拜耳）和他达拉非（商品名：希爱力，美国礼来），以及2012年FDA批准上市的阿伐那非（商品名：爱欣，美国Vivus）。

抗ED药

在抗ED药物赛道上，万艾可是首款进入中国的PDE5I，之后很长一段时间，国内市场由辉瑞、礼来、拜耳三大跨国药企主导。直至2014年万艾可在中国的专利保护期到期，随后2018年艾力达、2020年希爱力专利相继到期以及2022年爱欣制剂专利到期，国产仿制药陆续获批上市。

目前，国内获批上市的国产PDE5I超过50款，主要为国外原研、国内仿制，如金戈、万菲乐等产品。

人们熟知的伟哥，其主要成分为西地那非，效果是一次性的，并且维持的时间非常短暂，在起效4-8小时之后，药效就会逐渐消失。此外，还会有很多如导致男性晕厥、血压降低、永久性ED等副作用出现。

除口服PDE5I，其他治疗方法如经尿道栓剂（MUSE®）、海绵体注射疗法（ICI）、真空勃起装置（VED）、微血管动脉搭桥术和阴茎假体植入术等，这些治疗方法也都有一定的局限性。

ED治疗选择和局限性

注：MUSE®含有前列地尔颗粒；Caverject®和 Edex®均含有可注射的前列地尔，药物混合物含有以下药物中的两种或三种：罂粟碱、酚妥拉明和前列腺素、阿托品。图片来源：《勃起功能障碍的药物和手术治疗》

PE

《国际疾病分类》第11版，其中PE被命名为过早（提前）射精。国际性医学会（ISSM）将早泄分为原发性和继发性。欧洲泌尿外科学会（EAU）在2015年制定了新的《早泄诊治指南》，将PE又增加了自然变异性早泄和早泄样射精功能障碍两类。

PE的病因主要涉及神经、内分泌和肌肉功能、心理等多种因素。基础和临床研究表明，PE是一种神经生物学功能障碍，主要包括阴茎超敏反应、过度兴奋的射精反射、性兴奋易激动、遗传易感性、中枢神经系统5-HT神经递质紊乱、前列腺炎症以及甲状腺及其他内分泌疾病等。

虽然目前认为PE和ED具有独立的发病机制，但两者经常共存且相互影响。男性同时存在PE和ED，称为ED/PE共病。ED合并PE的机制可能是由于中枢、激素、药物诱导和/或心理等因素相互作用而介导的。

选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）是治疗PE的最有效选择，大致可分为按需服用的SSRIs和长效SSRIs两类。按需服用SSRIs代表药物是达泊西汀，该款药物也是欧洲、中国等国家首个且唯一批准用于治疗PE的口服药物。常用的长效SSRIs有氟西汀、帕罗西汀和舍曲林等。

常见SSRIs治疗PE口服药

除达泊西汀外，PE治疗中使用的药物均为非适应症用药，包括长效SSRIs、局部麻醉剂、PDE5Is、中药等。这些药物能够调节神经系统和荷尔蒙的功能，缓解焦虑和压力，从而达到延长性交时间的目的。

SSRIs的作用机制是选择性阻断5-HT再摄取，提高中枢神经系统5-HT浓度，从而延长射精潜伏期。SSRIs类药物长期服用可能会有副作用，停药后可能会复发。

2013年，Sangkun P.等人在Transl Androl Urol上发表了一篇论文，总结了达泊西汀在PE治疗方面的副作用。这些副作用包括：恶心（17.3%）、头晕（9.4%）、头痛（7.9%）、腹泻（5.9%）、嗜睡（3.9%）、疲乏（3.9%）、失眠（3.8%）、鼻咽炎（3.1%）。

2013年12月，Sangkun P.在Transl Androl Urol上发表题为：《Dapoxetine and the treatment of premature ejaculation》的论文。

PE还可以通过手术治疗，常用的手术治疗方式包括包皮环切术、阴茎背神经阻断术、阴茎假体植入术等。但外科手术有一定的风险，如血肿、感染、尿失禁、勃起功能障碍等，需谨慎使用。

因此，手术治疗并不是PE治疗的首选，临床上建议采用药物治疗、行为治疗、物理治疗等综合治疗方法。

PE治疗建议

图片来源：《临床指南｜EAU-性健康与生殖健康指南2022版（3）—射精障碍、性欲低下和男性性欲减退症》

PD

佩罗尼氏病（PD）又称阴茎海绵体硬结症或纤维性海绵体炎，1743年由Peyronie首先报道，故又称为Peyronie病。PD是一种阴茎局部纤维化性结缔组织良性疾病，无序的胶原蛋白和弹性蛋白沉积，导致纤维斑块形成，局限于白膜。

PD的病理学

目前，PD无法治愈，具体发病原因不明。PD患者大多为中老年，40岁以上的男性居多，部分患者伴随ED。最常见的相关并发症和风险因素是糖尿病、高血压、血脂异常、缺血性心脏病、自身免疫性疾病、低睾酮水平和盆腔手术（如根治性前列腺切除术）、Dupuytren挛缩等。

PD治疗的目的是使阴茎斑块溶解或用手术予以切除。PD的保守治疗主要集中在早期患者，作为缓解疼痛和预防疾病进展的辅助治疗，或者如果患者在活动期拒绝其他治疗选择。

目前的几种治疗选择包括口服药物治疗、病灶内注射治疗、冲击波治疗（SWT）和其他局部治疗。但药物治疗效果有限，手术治疗可能会加重ED，患者缺乏根治性治疗方法。

PD的保守治疗

注：溶组织梭菌胶原酶（CCH）是一种层析（色谱）纯化的细菌酶，可选择性攻击胶原蛋白，而胶原蛋白是PD斑块的主要成分。CCH是FDA批准的首个非手术治疗佩罗尼氏病的选择，也是在病灶内注射药物中有证据支持的改善阴茎弯曲的治疗选择。图片来源：《临床指南｜EAU-性健康与生殖健康指南2022版（4）—阴茎弯曲》

在MSDs治疗中，性心理治疗被认为可以发挥一些作用，建议所有MSD患者都应调整健康的生活方式，如戒烟、减少饮酒、体重管理和体育锻炼等。但性心理治疗无法治疗其他因素引发的MSDs。

其他治疗MSDs的方法疗效虽显著，其使用却存在诸多局限性，如不耐受副作用、禁忌证、成本限制、疗效不理想、外科手术风险等，并且都只是缓解症状，出现暂时性的好转，容易复发，而非永久性治愈或根本的病理性改善，针对因某些难治的原发疾病引发的MSDs，传统治疗效果更加有限。

因此寻找和开发新疗法，从而延长改善时间、提高疗效，是这一领域的研究重点。

03 以治愈为目的，干细胞治疗潜力无限

近几十年来，结合心理治疗方法、新药物、新型外科手术技术和创新技术的发展，其中一些疾病的治疗得到了显著改善。

新的治疗方法不仅以对症治疗为目的，而且还以治愈为目标。在这些新的治疗方式中，包括低强度冲击波疗法、富血小板血浆（PRP）和干细胞治疗。其中，干细胞治疗作为颠覆者在MSDs治疗中有着巨大的潜力。

在临床研究中的细胞治疗方式有干细胞治疗、免疫细胞治疗和其他细胞治疗。目前，临床上应用最广泛的细胞治疗方式是免疫细胞治疗和干细胞治疗两种。两者的区别可以比喻为：干细胞是加法，而免疫细胞是减法。

干细胞是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的原始未分化细胞，在一定条件下可以分化成270多种功能细胞。根据分化潜能干细胞大体可以分为四类：全能干细胞、亚全能干细胞、多潜能干细胞、单能干细胞。根据发育阶段干细胞可分为胚胎干细胞（ESC）、成体干细胞（SSC）。

根据分化潜能干细胞分类

干细胞治疗的目的是通过补充新的细胞、细胞因子等来修复和替代受损的组织或器官。干细胞临床干预MSD被认为是一种新型的治疗方法。

以ED治疗为例，在临床研究中的一种治疗策略是干细胞移植。这些用于治疗ED的干细胞类型包括骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）、脂肪干细胞（ADSCs）、肌肉干细胞（MDSCs）、睾丸干细胞（TDSCs）、尿源性干细胞（UDSCs）、神经嵴干细胞（NCSCs）和内皮祖细胞（EPCs）等。骨髓源性干细胞（BMSCs）是ED领域研究最多的间充质干细胞之一。

MSCs来源于不同组织

干细胞具有修复作用，是再生医学的核心所在。

间充质干细胞（MSCs）是再生医学研究最多的细胞类型之一。它们是多能成体干细胞，可从不同组织中分离出来，包括骨髓、脂肪组织、胎盘和脐带。这些间充质干细胞通过多种作用机制发挥治疗效果。

分化和替代受损细胞只是间充质干细胞众多可能机制中最基础的。细胞融合、分泌旁分泌因子（如生长因子、细胞因子、激素）、通过隧道纳米管转移细胞器（如线粒体）或分子以及通过细胞外囊泡（如外泌体、微囊泡）传递信号，这些是间充质干细胞的进一步作用机制。

除修复作用外，间充质干细胞还具有抗炎、免疫调节、血管生成、抗凋亡、有丝分裂、抗纤维化和抗氧化等特性。

间充质干细胞的生物学特性

从机理上讲，勃起的关键组成部分是内皮细胞（ECs）、海绵平滑肌细胞（CSMC）和一氧化氮合酶阳性神经元。在各种疾病状态下，这些成分或这些成分之间的相互作用会发生改变，从而导致ED。

采用干细胞疗法治疗ED的概念最初是基于这样的假设：将干细胞移植到阴茎中，可以补充耗竭的EC或CSMC含量。另一个假设是，移植的干细胞可促进宿主自身EC和CSMC的再生，或通过旁分泌效应恢复EC和平滑肌细胞（SMC）之间正常的相互作用。这也是干细胞作用的主要机制。

干细胞移植可以治愈多种原因导致的勃起功能障碍

根据细胞类型的不同，干细胞移植后可对阴茎组织产生旁分泌效应，并可分化为平滑肌细胞、内皮细胞和神经元，有利于受损组织的再生。

间充质干细胞的分化

干细胞还可以新生睾丸间质细胞，修复受损的肾脏，分泌足量的雄性激素，恢复和增强性功能，从而有望从根本上治疗ED。此外，作为刺激组织驻留受体细胞活性的一种方法，干细胞还能在细胞外囊泡中分泌核酸、脂质和蛋白质等活性成分，具有多种功能和调节细胞行为的潜能。 

间充质干细胞的旁分泌功能

干细胞有望成为一种“标本兼治”的理想MSDs治疗途径。但我们仍需要更多的研究来了解它们的全部治疗潜力。

根据美国Clinicaltrial数据库数据，截至2024年4月1日，有关干细胞治疗MSD的全球注册临床试验有14项，旨在评估干细胞疗法治疗ED、PD等MSDs的安全性和有效性，其中只有6项为完成状态，多项研究因缺乏资金、招募困难或疗效不佳而暂停，相关数据也因此未予公布。

14项有关干细胞治疗MSD的全球注册临床试验

注：表中概述了这些研究的主题、研究状态、条件、干预措施和首次发布时间。

目前，干细胞治疗仍是一种新的治疗方式。由于高昂的研发成本、患者招募困难、患者选择、难治的原发疾病、共病、合并症等因素，干细胞疗法治疗MSD的临床应用仍任重而道远。

但显而易见的是，干细胞有着一定的优势，其具有低免疫原性，一般不会产生免疫排斥反应、没有副作用，并且具有易获取性、低致瘤性、无医学伦理风险等优势。这些优势都将成为彻底改善甚至治愈疾病的有利因素。

同时，干细胞具有的多向分化潜能、归巢效应、旁分泌作用三大机制，可以长期性恢复生殖系统功能、修复生殖器官结构以及全面促进机体整体的年轻化和活力。对于一些由复杂的难治性疾病导致的MSDs有着更好的治疗效果。

总结来看，干细胞治疗或可成为最具希望改善甚至治愈这类疾病的最优方案。

LIFE SEEK写在最后

再生医学是以促进受损细胞、组织或器官的替代或再生来恢复机体正常功能为基础的治疗方法，这一治疗选择已逐渐崭露头角。干细胞（SC）应用是再生医学中一个最具前景的研究领域，具有治疗、预防和治愈疾病的潜力。

未来干细胞技术的发展方向将更加注重个性化、精准化和实用性，旨在为患者提供更加安全、有效的治疗方法，同时不断探索和拓展干细胞技术的应用领域，为医学领域的发展作出更大的贡献。

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参考资料：

[1] Manfredi, C., Boeri, L., Sokolakis, I., Schifano, N., Pyrgidis, N., Fernández-Pascual, E., Sansone, A., García-Gómez, B., Albersen, M., Corona, G., Romero-Otero, J., & Fode, M. (2024). Cell therapy for male sexual dysfunctions: systematic review and position statements from the European Society for Sexual Medicine. In Sexual Medicine (Vol. 12, Issue 1).  https://doi.org/10.1093/sexmed/qfad071

[2] Soebadi, M. A., Milenkovic, U., Weyne, E., Castiglione, F., & Albersen, M. (2017). Stem Cells in Male Sexual Dysfunction: Are We Getting Somewhere? In Sexual Medicine Reviews (Vol. 5, Issue 2, pp. 222–235).  https://doi.org/10.1016/j.sxmr.2016.11.002

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