“没人不想健康地老去，而在深度发掘“老人易患病”的原因后，日本生物治疗研究所认为：回输NK细胞或能引领长寿疗法的新革命，在近期的研究中，该疗法展现出消除衰老细胞、缓解衰老相关分泌表型的潜力，甚至能缓解人类免疫衰老超一年，标志着预防医学的创新前沿。

中国的老龄化速度远比我们想象的要快。

据民政局发布，截止2023年底，我国60周岁及以上老年人口已达29697万，占总人口的21.1%，按照国际标准，中国已经正式迈入了“中度老龄化”社会。

如何防治老年疾病，延长健康寿命（healthspan，指寿命中不受重大疾病困扰的时间）成为重中之重。

对此，国际期刊《Immunity & Ageing》（影响因子：5.2）上一则新的研究指出：基于NK细胞的疗法为解决衰老相关挑战提供了有希望的途径，更值得注意的是：最近关于“回输离体活化的NK细胞”（过继性NK细胞疗法）的研究显示：该疗法在延缓免疫衰老、消除衰老细胞和缓解衰老相关分泌表型（SASP）方面具有前景，有望引领长寿疗法的新兴革命。

过继性NK细胞疗法：长寿疗法的潜在革命性方法

01

回输NK细胞

预防医学的创新前沿

追求健康老龄化，其要点在于增强机体对抗致命疾病的能力，这是预防医学的基石。

那么，老年人为什么容易患病呢？归根结底是因为免疫系统呈现一种随年龄增长而逐渐失调的免疫状态，它开始无法及时清理衰老细胞（不利于维持组织与机体的稳态），使其在身体里大量积累。随之而来的就是衰老相关分泌表型（SASP）的释放、免疫抑制以及衰老相关疾病（包括癌症、心脑血管疾病、神经退行性疾病等）易感性的增加。

也正因如此，靶向免疫衰老和衰老细胞成为了维持和延长健康衰老的关键治疗策略。

基于这个途径，很多科学家将视线聚焦于自然杀伤性（NK）细胞之上。

作为先天免疫系统不可或缺的一部分，NK细胞本就集免疫监视、免疫应答和免疫记忆于一体，既能迅速处理衰老细胞，也能通过细胞因子和趋化因子与其他免疫成分协调监视、消除癌细胞。

而在老年研究中——那些身体健康、能独立生活且认知功能足够的老人体内，NK细胞的数量和功能都得到了高度保留。相反，如果老年人NK细胞活性持续走低，则会提高动脉粥样硬化和死亡风险。因此，保持NK细胞的功能被认为对健康衰老和长寿至关重要。

所以该如何增强NK细胞的战斗力呢？科学家提出向体外寻求支援，即“回输NK细胞”——通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量倍增，然后再回输到人体的过程。

近期实验表明：回输NK细胞90天后，实验对象小鼠的细胞衰老标志物P16和β-半乳糖苷酶下降，以及体内的炎症细胞因子显著减少，这表明nk细胞输注后，衰老小鼠的免疫功能改善，炎症负担减轻，包括肝、肾、肺、脂肪和眼窝在内的各种组织衰老减轻。

自体NK细胞增殖并激活离体减少人外周血单核细胞中的衰老标志物

Chelyapov等研究者则描述了一项人体体外研究，5名健康个体在回输NK细胞治疗后外周血单核细胞中的衰老标志物p16和β-半乳糖苷酶下降，有位患者在接受两次NK细胞输注后，缓解免疫衰老超过一年。同样的，Tang等人发现，回输NK细胞治疗后衰老和耗竭T细胞被消除，且SASP因子的分泌减少。

除了效果之外，研究者还将NK细胞与其他靶向衰老细胞与免疫衰老的药物作对比，他们发现，相较于要反复给药，及可能存在大量副作用的小分子药物，过继性NK细胞疗法不但通过了安全性和耐受性评估，并且在单次给药后还有可能持续和介导强效作用。

上图概述了过继性NK细胞疗法在长寿治疗中的潜力

以上研究共同说明：过继NK细胞疗法有望消除外周血单核细胞和组织中的衰老细胞，减轻免疫衰老、并缓解导致衰老相关疾病的SASP。这种突破性的方法有变革当前抗衰疗法的潜质，标志着最终预防医学的创新前沿。

02

NK细胞疗法

承载抗癌新希望

NK细胞疗法的价值并不止于预防医学。

前段时间，CAR-T细胞疗法锋芒初绽，吹响了彻底攻克血液瘤的号角，而面对癌症的主战场——占比高达90%的实体瘤，NK细胞也不甘示弱。

在治疗肺癌的治疗中，实验者利用NK细胞联合第二代靶向药阿法替尼，显著提升了治疗肺腺癌的效果，患者缓解率从16.7%跃升至75%！中位无进展生存期从6个月提升到9个月。值得注意的是，该研究纳入的EGFR阳性患者之前已使用过第一代靶向药吉非替尼治疗，均已产生耐药。

面对乳腺癌，《Clinical Cancer Research》上的一项研究使用NK细胞联合曲妥珠单抗治疗难治性HER2阳性患者。在I期研究中，22名患者中有12人疾病稳定（SD）；其中7名受试者的SD持续到第4周期。在Ⅰb期研究中，9名患者中有5名达到SD，而队列B中的1名受试者达到部分缓解（PR）。

临床研究总反应及PR患者CT图像

面对肝癌，有研究者发现在原发性肝癌组织中，NK细胞数量及活性明显比其它正常组织中要低，基于此，中国研究团队对2016年2月~2017年9月收治的17例肝癌患者进行了NK细胞免疫治疗，向患者体内注射了在体外增殖的高活性NK细胞，结果显示：所有患者的客观缓解率为14.3%，疾病控制率达71.4%，且所有患者均无严重不良反应。

胆管癌被认为是罕见而凶残的“癌王之王”，5年生存率仅5%，平均生存期不到半年。为了拯救患者生命，《CANCERS》期刊上一篇研究利用NK细胞与常见免疫抑制剂帕博利珠单抗联合治疗化疗难治性胆道癌患者。结果表明，随着NK细胞的输入，胆囊癌转移淋巴结减少了82.3%。证实该疗法的有效性及安全性，有望成为晚期患者的“最后防线”。

首个报道同种异体NK细胞联合PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗治疗化疗难治性晚期胆道癌患者的安全性、有效性的1/2a期临床试验

除此以外，研究者还在开发NK细胞疗法的加强版——CAR-NK细胞疗法。它的整体思路和CAR-T很相似，但相较而言，CAR-NK似乎更具前景，原因有两方面：

第一，CAR-NK拥有更多的肿瘤杀伤途径，更适用于攻击具有多样性抗原表达的肿瘤细胞（实体瘤常具有多样性的抗原表达）。

第二，对于人体而言，它的毒副作用更小，抗肿瘤效果更好，由于不分泌IL-1、IL-6等炎症因子，它几乎不会引发细胞因子风暴。

 CAR-T细胞疗法的创始人Carl June博士也曾表示自己逐渐意识到：NK细胞作为CAR改造的效应细胞在安全性、标准化和模块化的优势。可能会在癌症治疗中有更大的潜力

具体数据也回应了人们对它的期待，2020年2月，德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员就在《NEJM》上发表靶向CD19的同种异体CAR-NK细胞疗法Ⅰ/Ⅱ临床试验的研究结果：参与临床研究的11名血液瘤患者中，8人（73%）对CAR-NK治疗有反应，其中7人完全缓解，且没有出现重大毒性作用。

2023年，澳大利亚的细胞治疗上市公司Chimeric Therapeutics宣布用于治疗实体瘤的现货CLTX CAR-NK细胞疗法CHM1301的临床实验前数据。在卵巢癌中，与第一代NK细胞疗法相比，最新疗法杀伤力增加了约260%，而在胰腺癌中，细胞的杀伤力增加了近300%。

总之，NK细胞疗法正承载着攻克癌症的希望。有望从“延长健康寿命”、“预防疾病”到“攻克致命疾病”等多个角度防御衰老带来的震荡，让人们以更健康地姿态活得更加长久。

过去，我们都在“向外”寻找治疗疾病的方法，但再生医学颠覆了这个路径，转头向内——即利用人体内的NK细胞、T细胞、间充质干细胞来构筑新型治疗策略，随着研究的深入，它们正在成为现代人们维持健康，对抗疾病的“新方式”，有望帮助人类再次突破寿数的上限。

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