2025年6月25日，西湖大学医学院周挺课题组在Nature 杂志发表题为Rescuing dendritic cell interstitial motility sustains antitumour immunity论文。

该研究揭示了树突状细胞在组织间隙迁移过程中被肿瘤微环境抑制的全新机制，发现Pde5/cGMP 作为一条重要信号轴调控树突状细胞的迁移能力，并提出利用Pde5抑制剂——西地那非（俗称“伟哥”）——以恢复树突状细胞的自身迁移、以及激活T细胞的能力。

这或是一种新型肿瘤免疫治疗策略。

01

树突状细胞（DC）

免疫系统的“情报侦察兵”

树突状细胞（DC）是免疫系统的“情报侦察兵”，在抗肿瘤免疫中扮演着核心角色。它们负责捕获肿瘤抗原，迁移至引流淋巴结（tdLNs），并将抗原信息传递给T细胞，从而激活特异性免疫攻击。然而，随着肿瘤进展，DCs的迁移能力显著下降，导致免疫应答失效——这一现象已被临床观察多年。

在这项最新研究中，研究团队聚焦于迁移型常规树突状细胞（mig-cDC）以及它们在肿瘤进展过程中从肿瘤微环境（TME）到肿瘤引流淋巴结（tdLN）启动免疫循环的能力上。研究团队发现，随着肿瘤的发展，mig-cDC 在 tdLN 中的数量逐渐下降。

周挺团队通过分析人类胰腺癌、乳腺癌及结直肠癌样本发现：晚期肿瘤患者的引流淋巴结中，迁移性常规树突状细胞（mig-cDCs）数量锐减至早期患者的1/3–1/2，且分布稀疏；这些细胞携带的肿瘤抗原量减少，激活T细胞的能力显著减弱。

肿瘤前哨淋巴结的荧光成像，树突细胞和T/B细胞星罗交织

02

西地那非激活树突细胞迁移

重启免疫循环

通过体内全基因组 CRISPR 筛选，研究团队发现 PDE5 及其底物 cGMP（环磷酸鸟苷）是树突状细胞迁移的关键调控因子。

具体来说，筛选结果显示，磷酸二酯酶家族成员 PDE5 是最显著的调控因子，敲除 PDE5 能够显著增强树突状细胞迁移进入引流淋巴结，PDE5 发挥着降解细胞内 cGMP 的功能，而 cGMP 调控树突状细胞的迁移能力。

研究团队进一步发现，在肿瘤进展过程中，树突状细胞中 PDE5 表达水平并无显著变化，而是可溶性鸟苷酸环化酶（sGC，负责合成 cGMP）在晚期肿瘤中显著下调，从而导致树突状细胞内 cGMP 水平下降，使其间隙迁移能力受损，进而限制了其向肿瘤引流淋巴结（tdLN）的迁移。

NOS2-NO-sGC-PDE5 信号轴通过维持 cGMP 水平，决定树突状细胞迁移能力

研究团队进一步证实，使用药物西地那非（Sildenafil）来抑制 PDE5，可提高细胞内 cGMP 水平，从而恢复树突状细胞的迁移能力，进而增强抗肿瘤 T 细胞反应。此外，西地那非与抗 PD-1 单抗联用，能够进一步发挥协同抗肿瘤作用。

研究团队通过树突状细胞条件性敲除或敲入 PDE5 的小鼠模型进一步证实，西地那非的抗肿瘤作用依赖于其在树突状细胞中的作用，而非直接作用于肿瘤细胞或其他免疫细胞。

西地那非抑制结直肠癌小鼠模型的肿瘤生长并提高生存率

西地那非与抗PD-1联用，发挥协同抗肿瘤效果

这些发现突显了迁移型常规树突状细胞（mig-cDC）及其间隙迁移能力在维持有效抗肿瘤免疫中的关键作用。

更重要的是，西地那非（俗称“伟哥”）作为一种 PDE5 抑制剂，可抑制 cGMP 降解，扩张心血管，被广泛应用于治疗勃起功能障碍及部分心血管疾病（例如肺动脉高压），而在临床上曾观察到西地那非具有抗肿瘤效应，但被认为是通过诱导肿瘤细胞凋亡来发挥作用的，而这项最新研究为西地那非的抗肿瘤效应提供了免疫学机制方面的解释。

总的来说，这些发现将树突状细胞（DC）的间隙迁移能力与抗肿瘤免疫联系起来，首次揭示了在紊乱的肿瘤微环境（TME）中这种迁移能力受损会促进肿瘤免疫逃逸，而增强这种迁移能力则为以树突状细胞为中心的免疫疗法提供了有前景的方向。

周挺（左）和该论文两位第一作者汤海潮（中）韦宗仿（右）

LIFE SEEK

写在最后

西地那非作为已上市20余年的心血管药物，安全性明确，若能实现老药新用，其抗癌潜力为快速转化提供了可能。若与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）协同，还可突破单一疗法的耐药瓶颈，为“冷肿瘤”激活免疫应答提供新策略。

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